小小微生物如何成為戰(zhàn)略資源

那么，小小微生物與戰(zhàn)略資源有何關(guān)系？“未培養(yǎng)微生物培養(yǎng)組”計(jì)劃對(duì)微生物資源的可持續(xù)利用又有什么重要意義？我們今天來(lái)聊聊這個(gè)話題。

真菌示意圖

在科學(xué)界占據(jù)重要一席

我們首先需要深入了解一下地球上的微生物，才能理解它為什么會(huì)受到科學(xué)家的青睞，又為什么能夠在當(dāng)今科學(xué)界占據(jù)如此重要的一席。

在地球上，除了大家所熟知的動(dòng)植物之外，還有另一個(gè)重要的生物類群——微生物。顧名思義，微生物的主要特點(diǎn)就是微小，它在科學(xué)上的定義是：肉眼難以看清，需要借助光學(xué)顯微鏡或電子顯微鏡才能觀察到的一切微小生物的總稱。當(dāng)然，這個(gè)概念也不是絕對(duì)的，2022年有科學(xué)家在加勒比海地區(qū)發(fā)現(xiàn)了比果蠅還要大的細(xì)菌，還有蘑菇，它們是真菌的子實(shí)體，而真菌也屬于微生物。

微生物囊括了地球生命之樹(shù)的多個(gè)生物類群。從真核生物中的真菌、原生動(dòng)物和顯微藻類，到原核生物中的細(xì)菌、放線菌和原核細(xì)胞型微生物支原體、衣原體等，再到?jīng)]有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的病毒和亞病毒，它們都屬于微生物的范疇。

培養(yǎng)皿中的真菌和細(xì)菌

微生物雖然個(gè)體微小，其作用卻很大。38億年前，微生物作為最早的生命體出現(xiàn)在地球上，并逐步進(jìn)化成為復(fù)雜和多細(xì)胞的生命體，最終演化為動(dòng)植物及人類。人類本身對(duì)于微生物而言既是一個(gè)寄主也是一個(gè)共生體，在人體內(nèi)的微生物數(shù)量多達(dá)數(shù)百萬(wàn)億個(gè)，總重量可超過(guò)1公斤，其中有共生的腸道菌群，也有可能帶來(lái)疾病的致病寄生菌。有益細(xì)菌可以幫助我們消化食物、合成營(yíng)養(yǎng)素、維護(hù)腸道健康、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等，還可以防止有害細(xì)菌的侵入和繁殖。

在如今的地球生物圈中，各類生物各司其職，而微生物扮演著“分解者”這一重要角色。它們可以把動(dòng)植物遺體、糞便等復(fù)雜的有機(jī)物質(zhì)逐步分解為簡(jiǎn)單的無(wú)機(jī)物，最終以無(wú)機(jī)物的形式回歸到環(huán)境中，成為植物等自養(yǎng)生物的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。“分解者”作為生態(tài)系統(tǒng)的必要組成成分，維持著生態(tài)系統(tǒng)的物質(zhì)循環(huán)，以保證生態(tài)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定。如果沒(méi)有微生物，動(dòng)植物殘骸將淹沒(méi)地球，各類營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不再參與循環(huán)，地球生態(tài)系統(tǒng)終將崩潰。

微生物對(duì)于地球生命起源和生物圈有著不可替代的作用。雖然人類對(duì)于微生物的認(rèn)識(shí)和研究?jī)H有300多年，但小小微生物已經(jīng)為人類的生產(chǎn)生活帶來(lái)了巨大影響。

在科技前沿展示重要戰(zhàn)略潛力

微生物在食品、藥物、工業(yè)、材料等多個(gè)領(lǐng)域也發(fā)揮著重要的作用。習(xí)近平總書(shū)記在2022年全國(guó)“兩會(huì)”期間曾提出：“發(fā)展生物科技、生物產(chǎn)業(yè)，向植物動(dòng)物微生物要熱量、要蛋白。”微生物中的真菌就是天然的糧倉(cāng)和優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的來(lái)源。比如，香菇、木耳、牛肝菌等種類多樣的可食用真菌，不僅味道鮮美，還是一類高營(yíng)養(yǎng)、高蛋白、低脂、低糖、富含維生素和微量元素的健康食品；從真菌和放線菌中提取出的抗生素，在二戰(zhàn)期間挽救了數(shù)百萬(wàn)人的生命，成為人類對(duì)抗細(xì)菌性感染病的良藥；在工業(yè)上，微生物發(fā)酵技術(shù)為人類帶來(lái)了面包、醬油、腐乳和醬等食品和調(diào)味料，生產(chǎn)出酒精、丁醇等生物燃料，一些微生物制劑和代謝物還可以用作綠色的生物農(nóng)藥。

相對(duì)于地球上龐大的微生物家族而言，雖然科學(xué)家已培養(yǎng)的微生物種類十分有限，但仍然不妨礙這些微生物資源成為現(xiàn)代生物技術(shù)研究以及生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要基石。它們?cè)谑称贰⑨t(yī)藥、肥料、飼料、發(fā)酵、輕化工、環(huán)境保護(hù)、紡織、石油、冶金等領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用，所產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值難以估量，是保障國(guó)家糧食安全、生態(tài)安全、能源安全等的重要戰(zhàn)略資源儲(chǔ)備。

目前，微生物已經(jīng)在科技前沿展示了重要的戰(zhàn)略潛力。

在微生物生理代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生各種不同的酶，酶可用于催化各類理化反應(yīng)。比如，檢測(cè)病毒感染所用到的核酸檢測(cè)技術(shù)，這個(gè)實(shí)驗(yàn)要在高溫下完成，而普通的DNA聚合酶會(huì)在高溫下失活，科學(xué)家從高溫?zé)崛邪l(fā)現(xiàn)的微生物完美解決了這一問(wèn)題，因?yàn)闊崛⑸矬w內(nèi)的各種生物酶在高溫下仍能夠保持活性。

利用微生物生產(chǎn)燃料，被看作是解決未來(lái)能源危機(jī)的一個(gè)重要突破口。我們都知道酵母菌可以在無(wú)氧條件下，通過(guò)體內(nèi)的酶系統(tǒng)產(chǎn)生乙醇。當(dāng)前用來(lái)生產(chǎn)乙醇的原料主要是甘蔗、馬鈴薯、高粱等農(nóng)作物，若大量生產(chǎn)乙醇，會(huì)影響到人類的食物來(lái)源。而一些木酶、曲霉等微生物體內(nèi)有纖維素酶，可以把樹(shù)枝、樹(shù)葉、稻草、糠殼等分解為葡萄糖，再由酵母菌制造乙醇，由于這一過(guò)程的原料都來(lái)自綠色植物，所以其生產(chǎn)出來(lái)的乙醇也被稱作綠色汽油。

作為“分解者”的微生物，除了能降解腐殖質(zhì)、動(dòng)植物遺骸和糞便，甚至還可以降解塑料。近年，科學(xué)家從垃圾場(chǎng)中發(fā)現(xiàn)了一種可以“吃”塑料的細(xì)菌，研究發(fā)現(xiàn)這種細(xì)菌體內(nèi)可產(chǎn)生一種能分解PET塑料（常用于服裝和飲料瓶）的酶，若能提高這些酶的降解效率，白色污染的治理難題將不再困擾人類。

還有真菌，在生長(zhǎng)過(guò)程中會(huì)形成一種叫作菌絲體的營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)，不僅粘合力超強(qiáng)，還有很高的可塑性和可模壓性，使其具有用作新型材料的潛力，現(xiàn)已成功被開(kāi)發(fā)用于包裝材料、服裝、運(yùn)動(dòng)鞋、絕緣材料、房屋建材等多種用途。這種新型材料可用來(lái)代替塑料、皮革、聚苯乙烯等難降解、易造成環(huán)境污染的傳統(tǒng)材料，其天然可降解的特點(diǎn)非常符合當(dāng)前社會(huì)注重環(huán)保和可持續(xù)發(fā)展的要求。

分解塑料的真菌在生長(zhǎng)

總之，在生物技術(shù)高度發(fā)展的今天，生物資源已經(jīng)成為一個(gè)國(guó)家重要的戰(zhàn)略資源，也是衡量國(guó)家綜合國(guó)力的指標(biāo)之一。因此，制定合理的生物資源保護(hù)策略，加強(qiáng)對(duì)生物多樣性的保護(hù)、維持和可持續(xù)利用，關(guān)系到國(guó)民經(jīng)濟(jì)發(fā)展和社會(huì)穩(wěn)定，關(guān)系到國(guó)家主權(quán)與安全。

為何“99%的微生物物種未被培養(yǎng)”

微生物單個(gè)個(gè)體十分微小，且在環(huán)境中總是多種微生物混雜在一起生存。若想對(duì)某一種微生物開(kāi)展深入的生理、代謝、應(yīng)用等研究，就得先對(duì)它進(jìn)行單獨(dú)培養(yǎng)。

作為一類異樣生物（又稱外養(yǎng)生物，指不能自己合成有機(jī)物，須以外源有機(jī)物為食物的生物），微生物的生長(zhǎng)與繁殖離不開(kāi)外界的營(yíng)養(yǎng)，所以，培養(yǎng)微生物首先就是為其準(zhǔn)備適宜生長(zhǎng)的培養(yǎng)基。由于微生物種類繁多，不同類型的微生物所適宜的培養(yǎng)條件也不一樣，比如，以牛肉膏和蛋白胨為主要成分的培養(yǎng)基適合細(xì)菌生長(zhǎng)，而多數(shù)真菌更偏愛(ài)以馬鈴薯和葡萄糖為主要成分的培養(yǎng)基。研究人員將環(huán)境樣品（如土壤、水、腐殖質(zhì)等）溶于無(wú)菌水后稀釋到不同的倍數(shù)，均勻涂在培養(yǎng)基表面，密封之后在特定溫度、光照、濕度等條件下進(jìn)行培養(yǎng)。一般幾小時(shí)到幾天之內(nèi)就能看到微生物菌落，微生物就初步培養(yǎng)成功了。

然而，微生物的培養(yǎng)不是一件容易的事。

目前，地球上已經(jīng)被描述和認(rèn)知的原核微生物僅有1.5萬(wàn)種，而科學(xué)家對(duì)于地球上可能存在的原核微生物物種的數(shù)量，尚未達(dá)成共識(shí)，按照不同的估算方法，估計(jì)數(shù)量從幾萬(wàn)到1萬(wàn)億不等，數(shù)量級(jí)差可達(dá)億級(jí)?？茖W(xué)家對(duì)于真核微生物中的真菌多樣性研究相對(duì)充分，地球上真菌物種的保守估計(jì)數(shù)量為220萬(wàn)至380萬(wàn)種，已被認(rèn)知的真菌有15萬(wàn)種，不及估計(jì)數(shù)量的6%，其中能夠人工培養(yǎng)的真菌遠(yuǎn)不及十分之一?？傮w來(lái)看，我們對(duì)于微生物的認(rèn)知僅是其冰山一角，“99%的微生物物種未被培養(yǎng)”這一說(shuō)法毫不夸張。

豐富的物種多樣性同樣意味著微生物適生環(huán)境、生長(zhǎng)代謝條件的多樣性，也為微生物的針對(duì)性培養(yǎng)帶來(lái)了困難。

首先，人類對(duì)微生物多樣生長(zhǎng)環(huán)境的認(rèn)識(shí)無(wú)法窮盡，因此在實(shí)驗(yàn)室不能完全模擬其生長(zhǎng)的原生生態(tài)環(huán)境，使得某些微生物生長(zhǎng)所必需營(yíng)養(yǎng)元素及生物小分子信號(hào)物質(zhì)在培養(yǎng)基中得不到補(bǔ)充，從而導(dǎo)致目的微生物無(wú)法正常生長(zhǎng)。還有一些微生物生長(zhǎng)于極端環(huán)境，如缺氧、高/低溫、高/低鹽、深海、鹽堿地、冰川和洞穴等。當(dāng)前，科學(xué)家還無(wú)法完全模擬這些環(huán)境條件及物理化學(xué)指標(biāo)，往往只能抓住主要環(huán)境因子設(shè)計(jì)分離培養(yǎng)方法，從中分離出少部分極端環(huán)境的微生物物種。

其次，微生物在自然界不是單獨(dú)存在的，常以群落形式存在，每個(gè)微生物群落會(huì)包含多個(gè)物種甚至多個(gè)類型的微生物，各自的生長(zhǎng)速率存在較大差異。在分離培養(yǎng)微生物時(shí)，同樣的培養(yǎng)基及培養(yǎng)條件下，快生長(zhǎng)的微生物會(huì)迅速富集、大量繁殖，占據(jù)較多的生長(zhǎng)資源，成為培養(yǎng)基上的優(yōu)勢(shì)物種，從而擠占和抑制其他慢生長(zhǎng)微生物的生存空間，使其難以大量繁殖形成足夠規(guī)模的菌落，無(wú)法被科學(xué)家檢測(cè)出來(lái)。

此外，微生物還普遍存在著休眠策略，在處于不利環(huán)境條件時(shí)進(jìn)入可逆的低代謝活動(dòng)狀態(tài)。也就是說(shuō)，若無(wú)法模擬出適合其生長(zhǎng)的條件，就無(wú)法使其從休眠狀態(tài)中復(fù)蘇，更別提培養(yǎng)了。

以上多個(gè)方面的因素，都是科學(xué)家正在面臨的微生物培養(yǎng)難題。究其原因，就是無(wú)法滿足微生物適宜生長(zhǎng)的外界條件，從而使其無(wú)法正常生長(zhǎng)和繁殖。為了突破這一瓶頸，科學(xué)家已經(jīng)做出很多嘗試，一是改良傳統(tǒng)培養(yǎng)方法，比如在培養(yǎng)基中添加特定的微量元素、群落相互作用的小分子、生物信號(hào)等小分子物質(zhì)以促進(jìn)微生物的生長(zhǎng)，同時(shí)盡可能模擬其在自然生長(zhǎng)環(huán)境中的含氧量、酸堿度、溫度等外界條件。二是設(shè)計(jì)新方法、新技術(shù)來(lái)培養(yǎng)微生物，比如適用于培養(yǎng)“群居”微生物的共培養(yǎng)方法、保留其自然生態(tài)環(huán)境的原位培養(yǎng)技術(shù)、將樣品中不同類型微生物進(jìn)行篩選分離而后針對(duì)性培養(yǎng)的細(xì)胞分選技術(shù)等。

不過(guò)，無(wú)論是改良傳統(tǒng)方法，還是設(shè)計(jì)新培養(yǎng)方法，由于操作復(fù)雜、實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)、設(shè)備昂貴等多種因素，是無(wú)法針對(duì)萬(wàn)級(jí)甚至億級(jí)數(shù)量的微生物普及使用的。

DNA測(cè)序推動(dòng)微生物科研創(chuàng)新

微生物資源如此重要，人工操作的培養(yǎng)方法又無(wú)法在大多數(shù)微生物上普及使用，那么有沒(méi)有其他可以普及的方法呢？科學(xué)家認(rèn)為，信息技術(shù)可以為發(fā)掘未培養(yǎng)微生物提供新的思路和可能性。

發(fā)明于上世紀(jì)70年代的DNA測(cè)序技術(shù)使科學(xué)家得以獲取生物體的遺傳信息、識(shí)別功能基因、研究遺傳變異等，并迅速在醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)、生態(tài)學(xué)等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。到了本世紀(jì)初，傳統(tǒng)測(cè)序技術(shù)經(jīng)過(guò)改良發(fā)展成為新一代的高通量測(cè)序技術(shù)，可以一次并行對(duì)大量核酸分子進(jìn)行平行序列測(cè)定，從而快速獲取多個(gè)生物體的遺傳物質(zhì)。同樣的，通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)環(huán)境樣品進(jìn)行測(cè)序，可以快速獲得其中各種微生物的DNA序列，包括未被培養(yǎng)的微生物物種。

一旦拿到了測(cè)序所獲得的海量序列和數(shù)據(jù)，通過(guò)海量數(shù)據(jù)比對(duì)和基因組學(xué)研究，比如將未培養(yǎng)物種與已培養(yǎng)物種的功能基因相對(duì)比，來(lái)判斷某種未培養(yǎng)微生物可能的適宜生長(zhǎng)條件，就可以借助人工智能模型展開(kāi)分析，對(duì)某種微生物的培養(yǎng)條件進(jìn)行預(yù)測(cè)和數(shù)字模擬。下一步，針對(duì)性地配置培養(yǎng)基和設(shè)計(jì)培養(yǎng)條件，來(lái)促進(jìn)某種特定微生物的生長(zhǎng)。

當(dāng)以上環(huán)節(jié)順利完成，就可以快速、大量發(fā)現(xiàn)和描述微生物新物種，極大拓展可培養(yǎng)微生物的物種范圍，從而獲得大量具有重要應(yīng)用價(jià)值的微生物種質(zhì)資源和數(shù)據(jù)，為合成生物學(xué)研究提供重要功能元件，使微生物更充分地發(fā)揮其戰(zhàn)略資源價(jià)值。

基于上述全新的研究思路和方法，此次舉辦的世界微生物數(shù)據(jù)中心年會(huì)正式啟動(dòng)了“未培養(yǎng)微生物培養(yǎng)組”計(jì)劃。這一計(jì)劃將集合全球微生物學(xué)者的力量，開(kāi)展廣泛的宏基因組測(cè)序，從中獲得海量高質(zhì)量的微生物基因組及表型數(shù)據(jù)，不斷完善和優(yōu)化人工智能模型，建立大數(shù)據(jù)和人工智能指導(dǎo)下的精準(zhǔn)培養(yǎng)體系，通過(guò)深度融合生物技術(shù)/信息技術(shù)，實(shí)現(xiàn)微生物領(lǐng)域科研模式的創(chuàng)新和突破。

讓我們期待微生物世界的神秘面紗逐步被揭開(kāi)，有害微生物能夠得到有效防治，有益微生物也能夠更多地被發(fā)現(xiàn)從而造福人類。

（作者：中國(guó)科學(xué)院微生物研究所工程師）

來(lái)源：《 北京日?qǐng)?bào)》

責(zé)任編輯：高煒 白延龍