研究表明,我國研制的新冠病毒滅活疫苗具有很好的保護(hù)作用,并能有效抵抗新冠病毒的直接攻擊。
自從新冠肺炎疫情流行以來,各國都在積極地研制新冠疫苗,據(jù)不完全統(tǒng)計,僅我國正在進(jìn)行疫苗研制的單位就不下100家。目前世界上公開宣布被批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究的相關(guān)疫苗至少有8家,其中我國就有4家(3家為滅活疫苗,1家為腺病毒載體疫苗)。該項動物實(shí)驗結(jié)果曾直接或間接支持和助推了上述我國新冠疫苗的臨床獲批。
最終進(jìn)入臨床試驗的疫苗,必須能被證明安全有效。而在臨床前研究中最能說明其有效的手段是動物實(shí)驗結(jié)果,尤其是在最接近人類的靈長類動物身上所做的動物實(shí)驗結(jié)果。在這方面,我國科學(xué)家走在了世界最前面。
疫苗的臨床前研究要做哪些工作?
因為疫苗是健康人群用于預(yù)防可能發(fā)生的病毒或細(xì)菌感染,所以對其要求一般要高于平常的藥品,其嚴(yán)重副作用即使是萬分之一,甚至十幾萬分之一也是不可接受的。因而,疫苗研發(fā)過程漫長而復(fù)雜,每一步都充滿不確定性,一種疫苗的研發(fā)周期往往為5~10年。
當(dāng)然,在特殊情況下,為了盡快阻斷急性傳染病的暴發(fā),在運(yùn)用與已有疫苗基本相同的工藝、相同的培養(yǎng)細(xì)胞、相同的佐劑及基本相同的原材料的情況下,其審批周期可大大縮短。
疫苗的研發(fā)大致分為臨床前研究和臨床研究兩個步驟。其中臨床前研究是研發(fā)疫苗的先決條件,如果一個候選疫苗在臨床前研究中不能被證明安全有效,那就沒有必要進(jìn)行下一步的臨床研究。
臨床前研究主要涉及三個過程:
尋找抗原
即尋找可以產(chǎn)生保護(hù)性抗體,或者可誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的保護(hù)性抗原。一般來說,滅活或減毒的病毒??勺鳛楹蜻x抗原。但先決條件是該病毒必須能夠體外細(xì)胞培養(yǎng)。當(dāng)然也有例外。
對于不易于體外培養(yǎng)的病毒,如乙肝病毒,則要研究它的結(jié)構(gòu)和致病機(jī)理,從中找出可以產(chǎn)生保護(hù)性抗體,或者可誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的保護(hù)性抗原,如乙肝病毒的S蛋白。再將該蛋白基因用其他微生物進(jìn)行表達(dá)從而作為疫苗抗原(基因重組疫苗),或者將該蛋白基因直接作為疫苗注射入人體(核酸疫苗)。
針對本次新冠病毒,總體來說,尋找抗原的主要路線還是根據(jù)病毒自身的性質(zhì),為候選疫苗量身打造一個安全且能有效激發(fā)免疫系統(tǒng)的抗原,作為候選疫苗的主要有效成分。
安全性評價
藥物的安全性研究主要是利用不同動物驗證疫苗的長期毒性、急性毒性、局部刺激性、過敏性等。疫苗的安全性評價通常要求在專門的實(shí)驗室進(jìn)行,往往需要數(shù)月或者更長時間。
有效性評價
如果候選疫苗能夠保護(hù)現(xiàn)有新冠肺炎模型動物在新冠病毒攻擊后不發(fā)病,也沒有出現(xiàn)抗體依賴的疾病增強(qiáng)(ADE)效應(yīng),就能作為一個真正有效的候選疫苗。ADE效應(yīng),指的是原本通過注射疫苗后應(yīng)當(dāng)形成抵抗病毒的抗體,因某些原因反而使病毒的感染性增強(qiáng),為病毒“助攻”。國內(nèi)目前獲批臨床試驗的新冠疫苗,都經(jīng)過了上述一系列模型動物實(shí)驗(ACE2轉(zhuǎn)基因小鼠和恒河猴)的驗證。
具體到新冠疫苗研發(fā)——做重組蛋白疫苗的,所表達(dá)的蛋白抗原首先要能夠檢測到與康復(fù)的新冠肺炎患者病毒血清有結(jié)合;做mRNA和DNA疫苗的,首先必須檢測到目的蛋白在動物體內(nèi)的有效表達(dá);做重組病毒載體疫苗的,必須做到病毒的有效包裝能夠被康復(fù)的新冠肺炎患者病毒血清有效識別。最后,與滅活疫苗一樣,上述不同路線開發(fā)的疫苗實(shí)施免疫后的動物血清,要能夠中和不同的新冠病毒臨床分離株,只有這樣才能證明此疫苗是初步有效的。
我國新冠疫苗動物實(shí)驗研究取得重大進(jìn)展
我國科學(xué)家在《Science》上發(fā)表的論文《SARS-CoV-2病毒滅活疫苗的快速開發(fā)》(《Rapid development of aninactivated vaccine for SARS-CoV-2》),基本內(nèi)容可以歸納為:
研究者選擇國內(nèi)的一種新冠病毒滅活疫苗進(jìn)行動物實(shí)驗,該疫苗選用新冠病毒CN2株用于疫苗制備,為一種純化的滅活新冠病毒候選疫苗進(jìn)行了中試生產(chǎn)。該疫苗在小鼠、大鼠和非人靈長類動物中,均可誘導(dǎo)新冠病毒特異性中和抗體產(chǎn)生。這些抗體能有效地中和其他10株(CN1、CN3-CN5和OS1-OS6)具有代表性的新冠病毒毒株,表明它們對世界范圍內(nèi)廣泛流行的新冠病毒毒株都可能有潛在的中和能力。
為評價疫苗的免疫原性,研究者分別給小鼠接種不同劑量的候選疫苗后,動物體內(nèi)抗新冠病毒抗體迅速產(chǎn)生,且未觀察到炎癥或其他不良反應(yīng)。在大鼠的實(shí)驗中也得到了相似的結(jié)果。
研究者給恒河猴接種不同劑量的疫苗,結(jié)果顯示,新冠病毒S蛋白特異性的IgG中和抗體均在第2周被誘導(dǎo)出來,并在第3周繼續(xù)增加,抗體滴度與恢復(fù)期的新冠肺炎患者的血清中的抗體滴度相似。研究者在第22天用新冠病毒進(jìn)行攻擊。結(jié)果顯示,與對照組相比,接受疫苗免疫后的恒河猴肺部組織病理變化顯著減小,病毒載量也顯著下降。高劑量組的4只恒河猴感染后的第7天,咽喉、肛門和肺部都未檢測到病毒,也沒有觀察到ADE效應(yīng)。中劑量組恒河猴感染后第7天,咽部、肛門和肺部標(biāo)本中部分檢測到病毒,但與對照組相比病毒載量降低約95%。結(jié)果表明,高微克劑量候選疫苗可以對新冠病毒攻擊提供完全的保護(hù),中微克劑量的疫苗有部分保護(hù)作用。
研究者又通過觀測臨床指標(biāo)和生化指數(shù)來驗證該疫苗的安全性。結(jié)果表明,候選疫苗在恒河猴中具有安全性。
對于國外的某些媒體常用來質(zhì)疑新冠病毒滅活疫苗的ADE效應(yīng),研究者也進(jìn)行了研究。結(jié)果表明,不同劑量組中任何接種過疫苗的恒河猴均未觀察到ADE效應(yīng)。當(dāng)然,僅一次實(shí)驗還不足以說明后續(xù)的滅活疫苗都不會出現(xiàn)ADE效應(yīng),需要進(jìn)行更多實(shí)驗驗證。(作者:葫蘆娃醫(yī)藥生物技術(shù)科普組)
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